治疗Barrett’s重度不典型增生和粘膜内腺癌的新选择
内镜下粘膜切除和消融对比保留迷走神经的食管切除术

复旦大学附属中山医院胸外科 林宗武 译

　　食管腺癌是美国发生率增长最快的癌症，它可由慢性胃食管返流性疾病发展而成。Barrett’s食管是腺癌的癌前病变，随访机制发现越来越多的重度不典型增生及早期腺癌患者。重度不典型增生和粘膜内腺癌具有致死性，但是对大多数患者而言，这两种病变是可治愈的。能否治愈主要取决于是完全去除新生的组织。这个只有通过食管切除才能确切的完成，直到最近，才有新的技术出现，使用内镜下粘膜切除并且消融而保留食管。这篇文章的目的在于介绍当前Barrett’s食管重度不典型增生和粘膜内癌的选择。

　　重度不典型增生和粘膜内癌治疗的首要问题是治愈疾病。重度不典型增生的患者行食管切除术后全部治愈，因为其还没有发展成有侵袭性的癌症。并且切除Barrett’s粘膜后病变不会再发展。但是，一系列的手术已经显示尽管切除前扩大活检认为仅有重度不典型增生，但是切除标本中有30%到50%实际上是有侵袭性的癌症。根据我们的经验，没有胃镜下可见的溃疡或者结节，这些隐匿性腺癌通常局限于粘膜层。

　　相反地，如果在食管柱状上皮覆盖的部分有内镜下可见的任何形式的病变，那个病变很有可能是癌症。更进一步，任何可以看得到的病变如果活检示腺癌则不能单纯的认为其局限在粘膜层，不论病变的大小和样子如何。再小的病变都有可能穿透至粘膜下，因此，内镜下所看到的病灶的表现不能用作决定T分期。

　　我们希望通过内镜超声成像来得到准确的判断肿瘤侵犯到粘膜层还是粘膜下层，但是即使是20-MHz的高频探头也不能令人满意的区别这些病变。目前能够准确判断小的可见病灶侵犯到哪一层的办法是内镜下粘膜切除。这种技术在内镜下切除的病灶可以大到1.5cm，包括附件的粘膜和粘膜下组织直至粘膜固有肌层，通过病理检查为准确判断肿瘤侵犯的精确深度。我们以前已经证实了内镜下切除作为早期食管癌分期方法的准确性，现在我们使用这种方法来作为Barrett’s粘膜有可见病变时的常规。

　　准确判断食管腺癌浸润深度至关重要的是浸润深度和淋巴结可能转移的直接联系。虽然粘膜内肿瘤很少发生淋巴结转移，但是粘膜下浸润的肿瘤淋巴结转移率在30%到50%。因此，粘膜下浸润的患者不仅需要切除病变粘膜而是在切除食管的同时进行淋巴结清扫。因为具有淋巴结潜在的转移性，所以如果不提及潜在淋结转移的话，对于那些浸润至粘膜下或者更深层的肿瘤患者而言，内镜和其它治疗方法是不合理的。相反，肿瘤局限于粘膜层的话，淋巴结转移率低于5%。

　　我们最近评估了粘膜内腺癌淋巴结清扫的重要性，我们复习了我们三种类型的食管切除——经胸大块切除，经食管裂孔切除，保留迷走神经的食管切除——总共85例患者。这个比较最重要的是，尽管每一种方式都切除了食管，但是每种方式的淋巴结切除本质上不同。尤其是保留迷走神经的食管切除没有正式的淋巴结清扫，典型的手术只切除了极少的淋巴结或者根本没有淋巴结切除。我们的结果确认了这些患者的癌症相关生存率非常好——5年生存率有95%——并且独立于切除的方式和淋巴结清扫的范围。这个研究确认了局限于粘膜层的食管癌无需进行淋巴结切除，同时也为内镜下治疗重度不典型增生和粘膜内腺癌打开一扇门。

　　另一个与治疗重度不典型增生和粘膜内腺癌相关的重要问题是这种方法相关的并发症发生率和死亡率。传统的食管切除时行迷走神经切断和幽门成形，并且将胃拉高后损失了胃容量，一些患者在术后会发生倾倒综合征和腹泻等问题。此外，虽然许多中心的早期病变患者行食管切除的死亡率在1%或者更低，但是，外科医生和中心的经验对取得这些结果而言很重要。

　　这些顾虑很快在医学团体里广泛交流，并且激励探索出创伤更小的办法来治疗重度不典型增生和粘膜内腺癌的患者。但是，手术与所有医学一样仍在发展，许多数据表明当患者有局部进展期肿瘤和体重减轻时，上一世纪手术的死亡率在5%到15%，结果差。

　　近来一系列的重度不典型增生或者早期食管腺癌患者行食管切除术呈现了另外一个完全不同的景像，许多中心现在提供了一种保留或者不保留迷走神经的微创方法进一步使手术影响减到最小降低长期并发症的发生。在合适的重度不典型增生或者粘膜内癌的患者，我个人偏好腹腔镜下保留迷走神经食管切除。这种手术保留了幽门和保留的胃肠道的迷走神经支配，降低了并发症的发生，包括避免出现迷走神经切除后的倾倒综合征和腹泻，同时保留了完全切除病变食管和Barrett’s上皮的优势。

　　日本的Akiyama和他们的同事们首先描述了保留迷走神经的食管切除术，随后，我们采用这种方式用于无需做淋巴结清扫时来切除病变食管。保留迷走神经的是为了通过避免迷走神经切除术后的倾倒综合征和腹泻从而潜在减少并发症发生率，保留正常的胃容量，这些理念对良性问题和Barrett’s重度不典型增生或粘膜内腺癌很有吸引力。我们随后证实了使用剥离技术行食管切除保留迷走神经是可行的，并且显示了保留迷走神经食管切除术与标准的食管切除术相比降低了倾倒综合征及腹泻以及术后体重减轻的发生。

　　在最近我们关于Barrett’s不典型增生和粘膜内腺癌患者开展的保留迷走神经的食管癌切除术的经验中，我们再次证实了在保留迷走神经的食管癌切除术是可行的并且可以降低并发症发生率。我们明确地指出，与经食管裂孔食管切除术相比，保留迷走神经的食管癌切除术能降低病人的感染、呼吸道和吻合口并发症。假设肿瘤学上的治疗效果相当，鉴于保留迷走神经可以降低并发症发生率，这种食管癌切除术应该成为那些不需要淋巴结清扫的选择。

　　食管癌切除术的并发症发生率和死亡率也促进了内镜治疗重度不典型增生和部分粘膜内腺癌的患者。早期采用光动力治疗，它会产生一系列不良反应：食管狭窄、残留或者埋藏的Barrett不典型增生、癌症发展，因此在很多中心已经放弃了这种方法。取而代之出现了新的技术包括射频消融法（Halo360 以及 Halo 90系统，BRARRX Medical Inc., Sunnyvale,CA）消融Barrett不典型增生看起来更有效、风险更低。与光动力治疗不同的是，射频消融不会产生食管狭窄，也不会出现埋藏的Barrett不典型增生。然而，对于术后长期无Barrett不典型增生或者腺癌复发，射频消融术尚有待进一步明确。

　　内镜粘膜切除术也被用于治疗Barrett不典型增生和早期腺癌。Ell和他的同事最近报道了单独使用内镜粘膜切除术治疗高选择性早期食管腺癌的患者获得很好的长期生存率，五年生存率达98%。这些病人经过仔细的筛选，仅高分化粘膜内肿瘤而没有淋巴结侵犯迹象。多数病人具有短的Barrett食管和相对较短的跟踪周期，异时肿瘤的发生率高达11%。并且如果延长跟踪时间，这个数值会毫无疑问地增长，或者如果在研究对象中增加长段Barrett食管的病人数量，这个比例也会增加。可以推断，对于单一腺癌病灶的患者，如果残留有任何Barrett不典型增生的话，再发生另一肿瘤的风险会很高。因此，对于早期的食管腺癌，内镜治疗应该同时消除残留的Barrett不典型增生。

　　对于重度不典型增生或者粘膜内腺癌的患者，很多中心正在评估一种联合疗法的应用，结节和粘膜内肿瘤使用内镜切除同时残留的扁平Barrett不典型增生使用消融，二者联合应用。Ell和他的同事出色的五年存活率报道在某种程度上激化了这个研究的热潮。然而，在这个方案作为一个标准疗法被接受之前，一些重要的问题值得我们回顾一下：

　　首先，只有那些组织特征非常良好的粘膜内肿瘤才使用内镜治疗，而若将范围扩大至包含较差组织特征的肿瘤（中等或较差分化，或有淋巴血管侵犯），可能不会得到相似的结果。

　　其次，尽管Ell和他的同事用传统的五年生存率来评判内镜治疗的成功与否，但是他们忽略了一个事实，即许多患者还可以活很多年，并且即使治好一个甚至几个Barrett’s癌症可能还没有结束。Barrett’s食管由胃食管反流发展而来，消除Barrett’s粘膜而不消除伴随的反流，这无疑和在花园里拔除杂草后期待杂草不再生长一般。

　　第三，虽然Ell和他的同事在内镜切除后使用了pH引导的质子泵抑制剂，但是这种预防Barrett’s不典型增生复发的有效性尚未证实。毫无疑问的是，许多这类患者需要大剂量的质子泵抑制剂才能有足够的抑酸作用。这就是说，这些患者反流非常严重，正如阻抗研究表明的一样，足够的酸抑制并不等同于消除了碱性反流或者弱酸反流事件。值得怀疑的是这种程度的积极的药物治疗要维持一生在许多患者中是无法做到的。

　　最后一个重要的问题是重度不典型增生或者粘膜内腺癌的患者治疗后长期生存质量的问题，因为他们很可能被治愈。有Barrette’s不典型增生的患者的生存质量是不一样的，但是许多严重反流的患者同时伴有反胃、夜间误吸和吞咽困难。胃肠专家治疗这些患者时通常考虑保留食管的治疗会比食管切除要好一些。但是，我相信认为这是一个错误的观点，并且为了避免食管切除而要医疗机构不惜一切代价是没有理由的。

　　通常讲的5%到15%的食管切除死亡率对于目前一系列的重度不典型增生或者粘膜内腺癌的患者是不成立的。相反地，食管切除已经成为重度不典型增生和早期食管腺癌的标准治疗方式。我建议根据近来内镜方法的进展而允许保留食管，新的创伤更小的潜在并发症更小的手术方法去移除食管，是时候改变我们对重度不典型增生和早期食管腺癌患者的评估方法了。

　　除了判断癌症的分期和评估患者的全身情况外，我们应该同时评估伴随患者反流性疾病的病理生理的异常情况。特别应该评估胃的功能、食管下段括约肌功能和食管本身的功能以及食管裂孔疝的大小，Barrett’s食管的长度，反流症状有无及严重程度。在症状少，食管裂孔疝小，食管功能正常和发生粘膜内癌可能性低的长度短的Barrett’s食管的患者中偏向于保留食管的治疗。

　　相比之下，不适合保留食管的是那些重度不典型增生或者粘膜内癌的患者和有严重反流症状或者吞咽困难、伴有大且固定的食管裂孔疝的长的Barrett’s食管和食管本身运动力差的患者。这些患者最好采用保留迷走神经的食管切除术，因为在我看来，保留食管只有在食管具有生理功能时才有意义。而且，内镜下粘膜切除和消融治疗Barrett’s不典型增生对严重反流病理生理的有效性尚未被证实，并且这些患者的Barrett’s不典型增生随着时间的迁移可能再复发。保留迷走神经的食管切除同样适用于长段Barrett’s不典型增生中有多处病变者或者病变在行内镜粘膜切除后切缘阳性者。

　　因此，决定治疗重度不典型增生或者粘膜内癌症在内镜下治疗或者考虑行食管切除时不能判断病变的分期同时也不能判断食管的病理生理及潜在的反流性疾病。这样的话不仅对于不典型增生或者癌症而言，而且对于患者的反流性疾病和长期生活质量而言，结果都将优化。

　　总之，手术和内镜治疗的发展对于Barrett’s重度不典型增生和粘膜内腺癌的患者提供了选择，而这些在前几年都是没法用的。在一个个体化治疗渐多的年代，提倡一个始终最优的治疗实际上是一个倒退。我们对肿瘤生物学和食管生理学的理解以及病人的偏好，常被用来决定某个个体病人的最优疗法，而不是使用一个“均码”的方案：当食管还有作用时选择保留食管，当有必要完全弄清楚癌症或者所处的病理生理会导致发展成为恶性肿瘤时，则选择切除食管。这个方法需要治疗这些病人的外科医生和胃肠专家对内镜和手术治疗的优缺点有一个均衡且最新的理解。毫无疑问，进一步评估生活质量和使Barrett’s不典型增生及癌症不再复发，将帮助患食管重度不典型增生或粘膜内腺癌的个体化病人的治疗选择。

　　本文译自AATS第88次年会摘要。

　　相关幻灯：
Barrett's Esophagus with High-Grade Dysplasia: Endoscopic Mucosal Resection and Radiofrequency Ablation
Steven R. DeMeester, M.D. - 2:20:00 PM (0h 23m 21s)