肺癌百年

复旦大学附属中山医院胸外科　蒒　亮　译　自　Michael Pirozynski

　　总的说来，肺癌是世界上导致死亡最常见的癌症。它仍然对所有国家的卫生系统具有强大的冲击力。新发的肺癌病例数以每年3%的速度增加。虽然肺癌的发现和治疗上已经取得了一定的进步，但是总体的5年生存率仍然很低。吸烟是肺癌发生的主要危险因素，90%的肺癌发生在吸烟的人群中。不同种类的肺癌发生频率正有所变化，所有常见的组织类型中，腺癌已经跃居第一，占总体的50%，而过去最常见的鳞癌，现在占大约1/3，小细胞肺癌占15%。肺癌的预后受到疾病诊断分期和治疗方法的影响。上个世纪50年代起开展的包括胸片和痰细胞学检查为主的筛查试验并没有降低总体的死亡率。对肺癌的分期方法和分期确认方面的进步是在20世纪90年代取得的。50年代后，肺癌病人手术后的死亡率开始下降，但是术后的5年生存率只是略微提高了。在局部晚期无法手术的非小细胞肺癌治疗方面正逐步取得一些进展，这主要归功于使用了先进的化疗和放射治疗手段。化疗对非小细胞肺癌病人的治疗提供了一些进步。 尽管对小细胞肺癌的治疗在上世纪70年代看来是大有希望的，但近年来进步有限，遭遇到了平台期。目前正在进行III期临床研究的生物活性制剂在肺癌的治疗方面提供了一些希望。最重要和最具性价比的对抗肺癌的对策就是戒烟，但是对于肺癌患者，还迫切的需要更新颖的治疗方法。

　　绪言

　　在一篇发表在British Journal of Tuberculosis杂志的文章中，作者如此描述肺癌：“再没有其他疾病可以让人们如此恐惧，也再没有其他疾病被人们如此的忽视”。这句话仍然是千真万确的。在过去的100年间，肺癌已经从不引人注意而“偶然发生”的疾病，变成了癌症病人的第一杀手。从16世纪以来，人们已经知道，德国的矿工们会染上一种严重的肺病。 这种疾病开始通常会出现慢性咳嗽，呼吸困难和胸痛。这种被矿工称为“Bergkrankheit”即高山病的疾病后来被发现是致命的。在1879年，Weigert揭示了这种疾病实质上是一种恶性肿瘤。在当时，大约3/4德国矿工死于这种肺癌。 在1876 到1938间,60–80% 的矿工死于此病。事实上，肺癌曾被认为是矿工的职业病。

　　被认为是肺癌的病因多种多样—银、砷、镍、铋等等。直到20世纪20年代，人们才发现这种高发疾病的最有可能的治病因素是吸入了氡气 。氡气在德国和捷克的铁锑矿和约阿希姆斯塔尔地区的含量很高。

　　100多年前，肺癌非常少见，在所有尸检证实为癌症的病人中肺癌只占到了1％。到1918年这个百分比增长了10倍，在20世纪20年代增长了14倍。 Alton Ochsner在他的文章中回忆到他所见到的第一例肺癌是在1910年，他在作尸检时遇到的。直到17年后他才见到了另外一例。但在随后的几个月里他又见到了8例，于是肺癌被他称为一种流行病。所有的这些病人都是大量吸烟者。

　　在20世纪30年代，人们注意到肺部恶性肿瘤的发生在19、20世纪之交起已经开始增长了，在第一次世界大战之后更加明显。绝大多数肺癌发生在男性，但是女性中肺癌的发生也在稳步增长。从疾病的发现直到病人死亡大约是2年。大多数情况下，病人会同时存在慢性支气管炎。 是什么导致了这种疾病的增加如此隐蔽？有很多关于病因的讨论，大多数强调了日益增长的工业造成的空气污染，汽车的增加，第一次世界大战期间毒气的使用，1918年的流感大流行以及工作中接触到的有机溶剂的作用。

　　肺癌发病的增加最终被主要的归因于吸烟人数的增加。早在1761年John Hill报道吸鼻烟者出现息肉时就引发了烟草吸食可能导致癌症的怀疑。两个他报道的病例证实是恶性的。 在20世纪30年代存在吸烟和肺癌存在联系的怀疑。后来德国的Muller在1940年发表了一个研究声称吸烟是导致肺癌发病上升的最重要的独立因素。第一次世界大战帮助了吸烟习惯在人群中的扩散。甚至战争英雄们也起到了推波助澜的作用，正如John J. Pershing将军 (“黑杰克”)所说“如果你问我我们需要什么来赢得这场战争，我会告诉你香烟和子弹同等重要”。在接下来的几年中，直到1964年Surgeon General发表第一篇揭示吸烟的危险性和导致肺癌发生上升的文章以前，吸烟还被成千上万的人们所推崇。该篇文章指出，肺癌主要和吸烟以及暴露于职业和周围环境致癌物质有关。其他因素诸如家庭聚集倾向，基因变异以及最近发现的幽门螺杆菌感染也被指出和肺癌的发展有关。

　　病因

　　Richard Doll和Austin Hill的文章证实了肺癌和吸烟有关的怀疑，这也被认为是在肺癌病因学和吸烟与肺癌发生联系的认识上一个重要的突破。要知道，这篇文章是在烟草消费于美国和欧洲处于最高峰之际发表的。当时甚至连内科医生都在各种广告中鼓吹烟草的使用，还有一些药物是通过香烟来施予的，例如抗哮喘药物。第二个最重要的事实是1964年Surgeon General的报告中提到的。今天，我们知道吸烟是导致肺癌的最主要因素，90％的男性肺癌死亡病例和大约60％的女性肺癌死亡病例都与吸烟有关。

　　肺是发生肿瘤主要的部位，在男性，肺癌最为常见，在女性中肺癌排在乳腺癌和子宫癌之后位列第3。自从1985年以来，肺癌就成为了最常见的癌症。每年的肺癌新发病例数估计在所有新发肿瘤病例中占12.4%。1990年，全年的新发病例数估计有104万，在2002年，这个数字达到了135万。在世界范围内，肺癌是男性中最常见的肿瘤，在欧盟国家肺癌占所有男性肿瘤疾病的21%，在所有致死的肿瘤中，占29%。肺癌是恶性肿瘤导致死亡的最常见原因（每年导致118万病人死亡），第二位是胃癌(每年导致70万病人死亡)，第三位是肝癌(每年导致59.8万病人死亡)。

　　令人烦扰的是，现在大约一半的肺癌发生在发展中国家。这是一个在1980年后发生的戏剧化变化，据估计，当年69％的肺癌死亡发生在发达国家。 至今，肺癌仍是致命的疾病。目前肺癌5年生存率最高是美国报道的15％。欧洲的平均5年生存率是10%,在发展中国家只有8.9%。虽然近些年来在肺癌的发现和治疗方面取得了一定的进步，但总体的5年生存率仍然不容乐观。

　　肺癌发病和死亡率的地理分布受到了既往的吸烟情况的极大影响。在2000年，估计有85%的男性和47%的女性肺癌是由吸烟引起的。肺癌病例的增加很多。1985年以来，全球范围内的肺癌病例增加了51%（男性增加了44％，女性76％），在男性，这主要是由于老龄化和人口数量增长。可以预测，肺癌在美国和西欧以及北欧的流行已经过了高峰期。在南欧和东欧，病例数将继续增长。女性中发病率和死亡率仍在继续增长。现在看来女性的发病率高峰还没有到来。

　　不同类型肺癌的发生频率已经有所改变。腺癌已经成为了组织学上最常见的类型（占50％），而鳞癌虽然过去曾经是最常见的，目前占大约1/3，小细胞肺癌则占15%。有一句话出现在1843年，但现在看来仍十分正确：“对于医生们来说非常重要的是明白肺癌远远不是通常被认为的那样少见”。Laennec在1834年发现存在听诊上的体征意味着肿瘤在肺内已经长得很大了。Fraser在1881年说道“通过体检和病史可以清楚得发现肺癌的存在。”在19世纪的早期，肺癌的诊断被证明是困难的，主要是由于这种疾病比较少见，但今天即使肺癌已经常见到了流行病的程度，它的诊断也依然困难。

　　筛查

　　为了减少肺癌的惊人数量，人们考虑了两种主要的筛查肺癌的方法。 第一个建立在常规胸片的基础上，第二，也是目前仍在采用的是低剂量的CT检查。随即研究的结果表明，胸片筛查并没有减少肺癌的死亡率。这些研究因为缺乏说服力以及在对照组中的大量感染比例而遭到批评。一个计划10年完成的研究由国家癌症学会赞助并且开始，但是结果要在未来才能知道。这个研究是要确定胸片检查在肺癌死亡率下降10％中的作用。研究将比较用胸片来筛查的一组吸烟者和不用胸片筛查的吸烟者。总的说来，现在的证据确实支持常规胸片或痰液细胞学检查来筛查肺癌。还有很多问题有待解答。目前不可能清楚的分辨终身吸烟并最终会得肺癌那16%的男性和7%女性与不会得肺癌的其他人。筛查值得做吗？是的，因为更多可以切除的肺癌将被捡出，因而更多的病人可以被治愈。Mayo Lung Project强调了另外一个早期肺癌的鉴定方法。筛查可以诊断出周围型肿瘤，其中大多数的（超过70％）在早先的胸片上已经存在，但在当时漏过了。已有一些研究正着手用低剂量的螺旋CT作为筛查手段，螺旋CT在检查肺部结节方面和常规的胸片相比更加敏感。这些研究的结果也许会在未来几年内获得。这种检查的不足之处在于捡出了良性的肿块（比如结核，组织胞浆菌病，球孢子菌病等）。

　　在肺癌的高发病率刺激下，许多研究正在开展，它们试图使用生物标志物来对肺癌进行筛查，分期，观察和预后估计。生物学的筛查方法例如肿瘤细胞的合成物或者抗肿瘤治疗刺激下的产物以及肿瘤对细胞外基质的侵犯都是在研究之列。一个早期发现肺癌的表面标志物是异性核的核蛋白A2/B1。这种物质在癌变前的支气管上皮表达会增加。在痰液再评估中，脱落细胞A1/B2表达增高相对于一般的细胞学筛查是更好的早期恶性疾病的标志。平均在细胞学检查和平片发现肿瘤前的1年就可见恶性肿瘤细胞的特征。

　　对于发生在肺癌筛查中的过度诊断还存有争论。一些由筛查发现的肺癌可能在病人的有生之年都不会进展到出现症状或者导致死亡。

　　分期

　　在过去的100年里，肺癌的分期经历了非常显著的变化。当前，正确的分期是恰当治疗所必须的。最重要的区分是可以手术治疗的和无法手术治疗但却可能从化疗和放疗中获益的病人。
分期的基础是TNM分期（即“T”肿块，“N”淋巴结，“M”远处转移）。直到20世纪70年代，肺癌分期的唯一工具是胸部平片。但这是一种缺乏敏感性和特异性的检查，因此很难评价胸部内肿块的程度。CT扫描可以与分期的金标准如纵隔镜和手术等比较。许多研究提示仅仅依靠CT是无法明确诊断淋巴结转移的。据估计，被认为是恶性的淋巴结中大约40％实际上是良性的。CT扫描有太多的“假阳性”发现，它的特异性可能被诸如存在阻塞性肺炎等因素所影响。 虽然CT扫描存在上述的缺点，但它还是肺癌分期使用最广泛的检查。它可以用来评价恶性肿瘤侵犯周围结构的程度。最重要的问题之一是肿瘤是否是可以切除的。CT扫描可以解释恶性肿瘤毗邻的结缔组织增生。核磁共振（MRI）相对于CT扫描具有优势，因为它具有多平面的显像在肿瘤和正常软组织的亮度显示上也有较大的区分。在显现纵隔脂肪层进而评价纵隔侵犯方面，MRI很有价值。另外一个肺癌的检查是正电子发射扫描（PET）。目前使用2-脱氧-2-氟代-D-葡萄糖的PET检查是最有希望的。被放射元素所标志的葡萄糖拟似物会在葡萄糖代谢水平高的细胞中聚集并且可以被PET镜头所识别。PET可以鉴别超过1cm大小的肺部肿块是否为恶性病变，它的敏感性为97％而特异性为78％。

　　目前已经对累计超过4500例病人的各种进行纵隔分期的方法的敏感性和特异性进行了分析。CT扫描纵隔的总敏感性是0.60(95％可信区间,0.51～0.68)，总的特异度为0.81(95％可信区间是0.74～0.89)。PET的总敏感度是0.85(95％可信区间为0.79～0.89),特异度为0.88(95％可信区间为0.82～0.92)。这样看来PET对于纵隔内病变的判断，同时具有更高的敏感度和特异度。虽然PET比CT扫描对于胸内和胸外疾病的检查方面具有高的多的总体正确率，但前者也同样会出现假阳性和假阴性的发现。感染、肉芽肿病变和胶原病可能导致假阳性的发现；在小于1cm，支气管肺泡内的肿瘤或者良性肿瘤可能出现假阴性的结果。在大多数的病例中，对于影像学检查病变进行组织学确认是必须的。由于技术的进步，支气管镜下针吸活检以及支气管肺泡灌洗（BAL）的使用已经大大增加了。支气管内镜超声、纵隔镜、经胸壁针刺活检在肿瘤分期上的使用实现了微创和精确的目标。这是否意味着纵隔镜的时代终结了呢？不。纵隔镜由于同时具有的极高的敏感度特异度和低并发症发生率，仍然是分期的金标准。
纤维支气管镜下，经支气管的淋巴结活检比纵隔镜的创伤更小。 这项技术的敏感度高低不等（在纵隔镜的50～89％），但是它增加了气管内超声（EBUS）和CT引导。

　　在表述上述这些分期方法以表明原发肿瘤的显著地位之后，当迹象明确时，也应该检查确认一下肺癌的转移灶。最受推荐的影像学技术是胸部的CT扫描，头颅的增强CT或MRI及锝元素骨扫描等。PET全身扫描仍在发展中，值得注意的是这个技术可以发现在最高达20％的病例中的使用常规影像学检查无法发现的脑外转移。

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）中转移病灶的存在依赖于胸腔内病变的范围。肿瘤越大，生物学侵犯性越强，侵犯了淋巴结，发生转移的可能就越大。在I期的病变，只有1％的病人出现转移。不过，2.5～5％的可切除的小细胞肺癌病人尽管没有出现远处转移的临床表现，也发现存在远处转。最常受到累及的器官是：脑，骨，肝，肾上腺。现在肾上腺和肝脏的检查由用来分期的胸部和上腹部CT来完成。

　　手术

　　在20世纪70年代，最成功的控制肺癌的方法是手术切除。1933年，Graham完成了第一个成功的治疗肺癌的全肺切除。手术后病人恢复并继续接受内科治疗。在此报道之后，全世界都确信了肺癌是可以治愈的。实际上，第一个特意为之的肺切除是Anthony在1821年完成的，在手术中他切除了“一二磅重的肺组织”以及两段肋骨。病人在术后的近期存活，一年后死亡。虽然手术已经变得更加可行，大多数的病人在诊断明确时就主要由于已发生了播散而不适合手术了。即使他们从技术的角度上来说是适合手术的，在许多病人说来手术的风险也太大了。原因在于有合并症（尤其是心脏病），以及切除部分肺以后可能出现的肺功能恶化。在上世纪60年代晚期，发现以下几种情况说明预后不良：体重下降超过4.5kg, 恶病质，全肺切除，一侧主支气管堵塞，肿瘤侵犯血管，肺门或纵隔淋巴结侵犯。以下情况则说明预后较好, 病人年龄在小于60岁，右侧肺手术，肿瘤局限在一侧肺。

　　在接下来的几年中，70岁的病人能否接受手术成为一个受到关注的问题。这个问题很重要，主要因为超过半数的肿瘤病人年龄在70岁以上。降低手术死亡率的努力最终取得了成功。上世纪60和70年代的数据显示手术后的30天内死亡率在3－17%。但是仍然必须强调小心选择手术病人并且在手术中尽可能保护好健康肺。

　　正如前面提到的在肺癌的手术治疗中最重要的发展是现代分期的引入。1876年Parrot在指出肺门淋巴结的变化可以反映肺部病变的时候已经强调了肺门淋巴结的重要性。1949年, Daniels报道了斜角肌脂肪垫淋巴结经常会出现和所怀疑肺内病变一致的病理变化，对这些淋巴结的活检具有诊断价值。Daniels的这种活检导致了一种对上颈部和纵隔淋巴结尽可能进行探查的活检方法的产生。但当人们认识到了肺癌可以发生对侧播散时这种诊断方法也就明显发现其不足之处了。在1959年， Carlens发明了现代的纵隔镜检查。 这一检查为获取纵隔内任何组织的病理提供了极大的帮助。1974年, 现代的癌的肿瘤范围分级以及TNM分期方法完成了。目前，在所有非小细胞肺癌的治疗方法中，手术切除仍然是首先应当考虑的。然而，对于越来越多的老年的病人，出于安全切除肿瘤的目标出现了保肺的手术。第一个保肺手术是上世纪70年代早期的肺楔形切除。开始这种楔形切除术确实显得比较诱人，但不幸的是回顾性和前瞻性的研究都提示了接受这种手术的病人复发率更高而生存率较差。不过，楔形切除还是给这种高危病人提供了治愈的可能性。

　　CT的使用使小肿瘤的早期诊断成为现实，因此早期的和有限的手术治疗变得更加可行。这种有限的手术治疗包括治疗较小肺癌的胸腔镜下楔形切除手术甚或肺叶切除术。后者在胸内淋巴结的活检上确实有限，因而在精确的分期方面存在争议。 但是这种方法的围手术期并发症小，疼痛控制更好，住院日期更短。

　　全肺切除的5年生存率仍在较低的40％，和肺叶切除相比，围手术期的死亡率也更高。在现代肺癌分期和手术之后的提高治愈率的努力包括了新辅助化疗、术后辅助化疗，术前和术后的放疗。评价新辅助化疗效果的前瞻性研究还不多。2个小规模的临床试验提示新辅助化疗有益而一个大规模的临床研究中新辅助化疗却没有表现出这种益处。目前几个随机对照的研究中正在考查较新的药物。这些研究的结果将影响在肺癌治疗中现代新辅助治疗的角色。和新辅助化疗相反，辅助化疗的作用已经被证实了。在1995年及以后几年，对随机对照临床研究的较大的荟萃分析显示手术后辅助化疗相较于单纯手术的5年生存率高大约5％。辅助化疗治疗肺癌的这一优势比在其他实体肿瘤更加明显。有鉴与此，病人在根治性切除手术后都会被要求考虑是否接受术后化疗。

　　放疗

　　在提高肺癌病人生存方面放疗没有取得多大进展。 实际上作为治疗方法，放疗的结果令人失望。即使在剂量提高到80 Gy的放疗研究中,5年生存率也仅有10％ 拒绝手术或身体状况不适合手术但病变可手术切除的肺癌病人可以考虑放射治疗。这种治疗可以和手术相比吗？只有一个研究探讨了这个问题。58个病人被随机分为手术切除和放射治疗组。手术组的4年生存率为23％，而放疗组为7％。这个研究和许多的非随机研究有严重的不足。通常只评价一个临床分期，组间在分期过程上存在差异，有合并症等。
放疗治疗直径小于4cm的肿瘤效果最好。完全反应率在48％到52％。总体5年生存率在这些研究中有6％到32％不等。肿瘤大小及放疗剂量对于预后非常重要，年龄和组织类型对于生存率没有影响。我们仍然缺乏对于使用现代的CT计划适形放疗的研究，在这种治疗中，放疗的形状勾勒为与肿瘤范围一致。

　　目前放疗是N2肺癌切除术后的标准治疗。目前已经确立了使用中等剂量放疗来消除残存肿瘤。

　　很难评价III期肺癌中的放疗的地位。当作为联合治疗手段时，放疗应该和化疗同时用还是序贯进行呢？剂量的使用方式对治疗有影响吗？这些问题在IIIA期和IIIB期的病人中特别有依据。

　　新发的非小细胞肺癌中大约30％是III期的，总体说来5年生存率不超过5％。放疗的预后受原发肿瘤大小和淋巴结转移情况的影响。中位生存时间在2到12个月，不超过12个月。在更高剂量的治疗中可以取得较好的生存率。40Gy的3年生存率大约6％，使用50 Gy时是10％, 60 Gy的是15％。使用三维重建适形以增强剂量的放疗效果还需要进一步的评估。放疗也被作为缓解肺癌局部症状的方法。在超过50％的放疗病例中可以出现例如胸痛、咳嗽、气急等方面的症状改善。很少有研究探讨姑息性放疗对生存的影响。大多数研究发现不管剂量如何，效果都几乎一样。大剂量放疗也有不足，因此支气管内放疗即直接通过气道行放疗对于那些已经接受了接近于最大剂量外放射的病人就特别有益。这种放射治疗在肿瘤位于气道内或者非常接近于气道腔的情况也特别适合。支气管内放疗已有较长的历史。 镭针和钴放射源曾经被用来杀伤位于上呼吸道的肿瘤。 局部近距离放射治疗的标准模式是通过纤维支气管镜将铱元素置入气道内。放射剂量和治疗的目标有关：姑息治疗则10mm内10–15 Gy，如果是治愈位目标则为20–25 Gy。反应在10～20天内出现。近距离放疗可用于支气管内肿瘤的清除。它和腔内激光联合使用相较于单独使用腔内激光治疗可以使支气管内肿瘤患者的无症状期更长。腔内近距离放疗是一个很好的姑息治疗工具。

　　在小细胞肺癌(SCLC)放疗被作为局部控制原发肿瘤的手段，尤其是在对化疗有完全或者部分反应的病例。几个对随即对照研究进行的荟萃分析讨论了对化疗有部分或者完全反应的肺癌使用放疗的效果。这些荟萃分析只是显示出了放疗对于治疗效果不太大的益处。也许结果是因为2组研究一个是评判2年生存期，而另一个则观察3年生存。9％单纯接受化疗的病人和14％接受化放疗的病人在3年后存活。另外，可以观察到在化放疗联合组死亡危险性下降了14％。这个发现使放疗成为对化疗有反应的肺癌的标准基础治疗。接下来需要研究的是何时为这些病人使用放疗。一些研究揭示了早期放疗有益但也有研究并不支持。不过很明确的是，早期给予超分割放射治疗比早期或晚期每日一次的分次放射治疗更有益。这些研究给出的另一个信息是要给予最佳的化疗（包括选择药物种类和给药强度）。如果不能做到就使放疗对小细胞肺癌病人的益处受到了限制。

　　化疗

　　前面提到的手术切除或者放疗也许只能治愈10％的非小细胞肺癌病人。绝大多数的病人已表现为或者发展为进展期的肺癌并最终死亡。进展期非小细胞肺癌的自然进程特别差。中位生存时间在4～6个月。 化疗可能是一个合乎逻辑的治疗方法但是目前还没有证据表明化疗可以治愈非小细胞肺癌病人。早期研究显示肺癌对化疗的反应率为 10～15%。相比小细胞肺癌对化疗高达50％的反应率，这一结果是令人失望的。 有证据显示化疗对于部分病人有缓解病情或者延长寿命的作用。最好的支持治疗能获得超过5周的生存益处，只能把1年生存率提高10％。只有在使用了含顺铂的化疗方案的病人才能真正观察到益处。使用长效的烷化剂 (环磷酰胺, 甲胺蝶呤以及长春碱)的治疗效果不如最佳支持治疗。最近几年出现了一些可以延长中位生存时间、提高1年生存率的新药物。 但不幸的是这些新药的效果也较小，中位生存时间只能延长7～10个月，1年生存率只有35～40％。虽然这些新药的效果并不那么令人兴奋，它们的使用也确实是很大的进步。使用卡铂或顺铂加vonorebine，紫杉醇或者吉西他滨的现代化疗可以更早的用于门诊病人，更少产生的副作用（恶心，脱发，呕吐），还能改善病人的生活质量。这可能比化疗副作用的减少更有意义。 这是种效价比高的治疗吗？化疗的其他代价，潜在的对生活质量的损害是更重要的问题。而这些问题的答案正刚刚显现。

　　许多发表的研究是有偏倚的。大多数研究的病人有更好的体能状态也较年青。这些研究的结果随后被用于进展期的非小细胞肺癌患者。虽然肺癌在老年病人中不断增加，在这类研究中却只纳入了少于20％的70岁以上老人。而且事实上大多数病人并没有被这些研究所纳入的病人那么好的体能状态。研究应该在年纪更大的病人中进行，尤其是现在我们已经知道了具有良好体能状态的老年病人对化疗也可获得像年轻病人一样的反应。

　　靶向治疗给肺癌治疗带来了新途径。在非小细胞肺癌中证实存在表皮生长因子受体（EGFR）的变异，这一变异也成为了许多抗肿瘤药物的理想靶点。已经发现异常的EGFR编码在非小细胞肺癌的发展和演进中有非常重要的作用。口服的EGFR抑制剂(吉非替尼,厄洛替尼) 选择性的抑制EGFR位于细胞内的酪氨酸蛋白激酶活动。这两种药物都在常用化疗失败的病人中取得了抗肿瘤的效果。 不幸的是，虽然在非小细胞肺癌中EGFR的表达是很普遍的，但对这些药物有反应的却很少，只在女性，不吸烟和支气管肺泡癌的病人中有效。其他的EGFR酪氨酸蛋白激酶抑制剂正在研究中：艾比特思, 抗血管内皮细胞生长因子剂，单克隆抗体阿瓦斯丁等。现在用于非小细胞肺癌和小细胞肺癌的血管生成物质沙利度胺的作用研究正在同时进行中。 这些研究的结果非常重要。化疗正分别作为手术或放疗的新辅助化疗和术后辅助化疗以及对无法手术的进展期肺癌的主要治疗手段在进行评价。

　　术前化疗的地位在过去15年里一直存在争议。最重要的是：在可切除肺癌的病人（一期或二期，局限性的IIIA期）治疗中新辅助化疗的作用是怎样的，它是否可以缩小更晚期的肿瘤。研究这些问题的研究得出了相矛盾的结果，这些研究无法相互比较：化疗药物不同，放疗的使用不同，化疗可能是在术前，术中和术后使用的。

　　小细胞肺癌仍然是最棘手的肿瘤。在20世纪70年代，在新的分子被发现并且不久之后的投入使用尤其是它们的联合使用，给化疗带来了久违的进步，这些药物通过一些随机临床研究给小细胞肺癌的治疗带来了一些乐观的变化。在大多数的病人中可以观察到客观的反应，局限期病人的中位生存期很快从不加治疗的5个月提高到了使用化疗后的18～20个月，进展期病人从几周延长到了6～9个月。最有可能生存超过2年和将很快死亡的评判标准也确立了。最大的独立预后因素是：疾病进展，体能状态，血浆碱性磷酸酶，血浆白蛋白和血钠的浓度。这些简单的血浆分析和病人的体能状态比最成熟而昂贵的影像学检查能提供关于疾病更多的信息。在内科医生看来这是很有用的观点。

　　化疗的毒性在这些病人中可能是剂量依赖性的。它的程度虽然总的说来是可预测的，但是也可以是个大问题。 要牢记，化疗方案试图增加药物剂量以提高反应率，延长众位生存时间，而毒性则可能是这些方案的制约因素。某些病人在第一个化疗疗程后有特别高的死亡危险。这些病人的肝脏肿大，低白蛋白血症，高血浆碱性磷酸酶，体能状态差。不幸的是，减少化疗毒副作用方面最近没有取得什么大的进展。现在已经开始使用能更好耐受的新药。（如足叶乙甙、卡铂)。

　　在使用了纵隔放射治疗后，病人的生存期延长了。高发的肿瘤的颅内复发可使用预防性全脑放疗以阻止。使用骨髓或粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子支持的方法来强化化疗的努力并没有显著改善肺癌预后。 病人继续通过化疗的高反应率和生活质量的改善而获益，但是二线的化疗效果令人失望，只表现出很少的反应以及较短的无进展期。

　　肺癌的早期发现

　　如果想要在肺癌的治疗上获得进步，早期发现是必须的。世界卫生组织指出3种主要的肺侵袭前病变形式:(1)鳞形细胞不典型增生/原位癌 (SD/CIS);(2) 腺细胞不典型增生(AAH)(3)弥散性原发肺内神经内分泌细胞增生 (DIPNECH)。虽然鳞形细胞癌被认为是从SD/CIS病变发展而来，但是目前对以上三种病变的生理还知之甚少。有证据表明AAH可以从低级别病变进展为高级别病变直到支气管肺泡细胞癌 和外周型腺癌。DIPNECH是比较少见的病变，被认为和多发的类癌进展有关。早期中央型SD/CIS病变的发现最近引起了注意。荧光支气管镜的发展被认为是发现早期鳞癌的重要新起点之一。只使用白光的支气管镜可以发现90％以上的巨体观中央型病变，但在发现早期病变尤其是SD/CIS方面却差的多。现在已经认识到正常的，不典型增生或者恶性细胞在暴露于某个特定波长的光下时会发射不同频率的电磁辐射。荧光支气管内镜利用了这个原理并且使有经验的支气管镜医师得以识别这种区别从而在发出病理性光线的区域取活检。这些区域被认为是肺癌最早的表现。它们的发现可以改善高危病人的预后。但是，这个方法仍有假阳性的结果，可以出现在吸引创伤、哮喘、粘膜腺增生或急性化脓性支气管炎。荧光支气管镜与只使用白光的支气管镜在诊断上皮内肿瘤性病变相对敏感性为6.3，而如果包括侵袭性肿瘤则相对敏感度为2.71。 不过在285份取自异常光线发射区域的活检标本中只有95份包含异常的组织，即假阳性率可以高达66%。这种方法发现可疑病灶的现实意义还不清楚。

　　大多数使用荧光支气管镜的早期研究都是存在偏倚的。原因是在使用荧光气管镜之前都使用了白光气管镜检查。虽然累积证据似乎是有利的，试图让荧光气管镜跳出目前充当发现肺癌早期征象的研究工具这一角色还为时过早。另外一个当问的问题是，在发现这些上皮内病变时最好的处理是什么呢？不幸的是，大多数研究都无法回答如果高级别病变不予治疗会发生什么。

　　总的说来，在20世纪早期，肺癌是一种不常被诊断出来，更是很少能治愈的疾病。最引人瞩目的进步是认识到吸烟可导致肺癌。主要的技术进步特别是影像学上的进步使早期诊断成为可能，而更加成熟的外科手术和现代的化放疗技术促成了更加成功的治疗。尽管取得了这些进步，但它们在生存上带来的益处还是很小。几个肺癌生物学上的观察影响了新治疗技术的选择。这给非小细胞肺癌中的化疗的地位以更好的诠释。接下来的十年，肺癌的研究重点将会是早期发现的筛检方法、原位癌治疗，新生物制剂的评价或许还有改变现今的化疗，以及无比重要的停止吸烟。